《药品管理法实施条例（征求意见稿）》系列二：持续推进药品上市许可持有人制度

一、药品上市许可持有人主体要求

（一）药品上市许可持有人资质、部门和人员要求

《征求意见稿》第四十二条

药品上市许可持有人的质量负责人、质量受权人、药物警戒负责人应当按规定向所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门备案。具体管理规定由国务院药品监督管理部门制定。

“我们的评述：

1. 药品上市许可持有人的生产资质要求

《药品管理法》确定推行药品上市许可持有人（下称“MAH”）制度，MAH制度的核心之一在于将上市许可和生产许可相分离，即MAH既可以自行生产药品，也可以委托第三方生产药品。《药品生产监督管理办法》在此基础上规定，无论MAH自行生产或委托生产，都需要取得药品生产许可证，药品生产许可证按照分类码进行区分，大写字母A代表自行生产的MAH（“A证”）；大写字母B代表委托生产的MAH（“B证”）。故自行生产的MAH需要取得A证，委托生产的MAH需要取得B证。以化药为例，A证和B证的显著区别在于，A证的生产地址一般为持证企业的生产地址，生产范围一般为剂型而非品种；而B证的生产地址一般填写受托方的公司名称及其生产地址，生产范围一般为品种而非剂型。《征求意见稿》对于上述已有规定及实践操作进行总结，明确了MAH应当是取得药品生产许可证（即A证或B证）的企业或机构。

2. 药品上市许可持有人的关键部门要求

质量管理部门对于药企的重要性不言而喻，《药品管理法》要求MAH应当建立药品质量保证体系，对药品全生命周期的质量可控性负责；《药品生产监督管理办法》要求MAH无论自行生产或委托生产，都应当具备能对所生产的药品进行质量管理和质量检验的机构[1]；前述建立药品质量保证体系以及对药品进行质量管理和检验的活动均为质量管理部门的重点工作内容。

设置专门的药物警戒部门是2021年颁布并生效的《药物警戒质量管理规范》（下称“GVP规范”）对于MAH的明确要求。此前《药品管理法》《药品生产监督管理办法》仅要求MAH应当建立药物警戒制度或药物警戒体系，并未明确提出要求设立药物警戒部门。《征求意见稿》在GVP规范的基础上再次重申设置药物警戒部门的要求，并将药物警戒部门与质量管理部门并列，体现监管机关对于药物警戒事项重视度的提高。虽然GVP规范规定MAH可以委托第三方开展药物警戒相关工作，但需要注意的是，即使MAH委托开展药物警戒相关工作，MAH仍然应当设立独立的药物警戒部门，相关的法律责任也仍然由MAH承担。对于药物警戒部门的设置要求，参考近期颁布的《药物警戒检查指导原则》，监管机关在检查MAH是否设置了专门的药物警戒部门时会关注及查看：（i）MAH的组织机构图、药物警戒体系组织结构图；以及（ii）药物警戒部门职责和/或岗位职责文件。

此外，对于《征求意见稿》要求“独立设置”药物警戒部门的理解，参考《药物生产质量管理规范》（“GMP规范”）要求质量受权人独立履行职责、不受企业负责人和其他人员干扰的规定[2]，我们理解，MAH独立设置质量管理部门、药物警戒部门的含义是：前述两个部门应当独立履行职责，不受MAH其他部门或人员的干预和影响。

3. 药品上市许可持有人的关键人员要求

《征求意见稿》要求MAH配备专门的质量负责人履行质量管理职责，配备专门的质量受权人履行上市放行职责，以及配备专门的药物警戒负责人履行药物警戒职责。与GMP规范的规定相同，《征求意见稿》要求质量负责人、质量受权人、药物警戒负责人应当为企业的全职人员。

对于质量负责人，《征求意见稿》与《药品生产监督管理办法》的规定相同，均要求MAH应当配备专门的质量负责人；GMP规范则明确质量负责人与生产负责人不得相互兼任，同时规定了质量负责人的资质要求（包括学历专业或职称资质、工作年限和经验以及培训要求）及主要职责。

对于质量受权人，原国家食品药品监管局自2009年开始推动药品生产企业实施质量受权人制度[3]；2010年修订的GMP规范首次提出质量受权人概念，并将质量受权人纳入药品生产企业的关键人员范畴[4]。GMP规范规定了质量受权人的资质要求（含学历、工作年限和经验要求）及其主要职责[5]，并明确质量负责人和质量受权人可以兼任[6]。对于兼任的问题，2020年《药品生产监督管理办法》实施后曾一度引起讨论，因为其规定MAH应当配备专门质量负责人独立负责药品质量管理；配备专门质量受权人独立履行药品上市放行责任[7]，部分观点认为《药品生产监督管理办法》上述规定的意图是将两个职位分开，由两个不同的人负责，一个侧重质量管理，一个侧重上市放行。但是，根据我们与部分省级药监部门的咨询沟通，监管口径倾向性地认为质量负责人和质量受权人仍然可以兼任，药企可以根据工作量大小和实际情况决定上述两个职位的负责人是否可以兼任。

进一步地，根据《药品生产监督管理办法》的规定，质量受权人属于登记事项，那么，药企任命的质量受权人是在任命后即可履行放行职责，还是应当在监管部门登记后才能履行放行职责呢？根据我们与药监部门的咨询沟通，对于首次申请药品生产许可证的企业，应当在取得药品生产许可证后，也即完成质量受权人登记后，其质量受权人才可履行放行职责；后续如需变更质量受权人的，药企在作出任命决定后，质量受权人即可履行放行职责，药企应当在任命之日起30日内向原发证机关申请变更登记，该期间不影响新任质量受权人履职。

此外，《药品管理法》规定，药品生产企业的质量受权人负责生产放行，MAH的质量受权人负责上市放行，即实行双放行要求；但是根据相关政策解读，如果生产企业即是MAH的情况下，也可以整合出厂放行和上市放行程序，采取单一放行程序[8]。

对于药物警戒负责人，根据GVP规范的规定，应当由MAH的法定代表人或主要负责人指定，并且应当符合特定的专业背景、学历或职称以及工作经历等要求。药物警戒负责人负责药物警戒体系的运行和持续改进，确保药物警戒体系符合相关法律法规要求，并且应当在国家药品不良反应监测系统中登记[9]，《征求意见稿》还增加向MAH所在地省级药监部门备案的要求[10]。参考近期颁布的《药物警戒检查指导原则》，监管机关在检查MAH药物警戒负责人时，会关注及查看：（i）药物警戒负责人聘任证明或岗位证明文件、背景和资质证明（如学历和学位证书、技术职称、工作简历、培训证明等）；（ii）药物警戒负责人岗位职责文件；（iii）药物警戒负责人在国家药品不良反应监测系统中的登记情况；以及（iv）询问药物警戒负责人对药物警戒相关法律、法规、规范等的熟悉程度。”

二、境外MAH的境内代理人

《征求意见稿》第四十四条

【境内代理人的指定与变更】

方案一：药品上市许可批准前，境外申请人应当指定符合条件的中国境内企业法人作为境内代理人，境内代理人相关信息在药品注册证书中载明。

方案二：药品上市许可批准后，境外上市许可持有人应当指定符合条件的中国境内企业法人作为境内代理人，并向所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门登记。境内代理人登记后产品方可上市销售。

境内代理人应当具备相应的质量管理能力和风险控制能力，建立药品全过程质量保证体系，配备相应管理机构和专业技术人员。境内代理人变更的，应当按照国务院药品监督管理部门规定向所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门登记。

“我们的评述：

（一）境内代理人的概念和指定方式演变

境内代理人的概念和职责

境外MAH境内代理人的概念伴随着我国MAH制度的确立而生。2019年修订生效的《药品管理法》第三十八条规定：“药品上市许可持有人为境外企业的，应当由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任。”将境内代理人与“履行药品上市许可持有人的义务，承担连带责任”绑定，与传统的“分段代理”（即将行政责任分散于各具有相应主体资质的经营、生产企业，在境外委托人和境内代理人之间仅通过合同约定的民事法律关系进行责任义务划分的模式）不同，新的概念下的境内代理人被法律强制赋予了药品全生命周期的义务和责任。

2020年发布的《境外药品上市许可持有人境内代理人管理暂行规定（试行）（征求意见稿）》（“《境内代理人管理征求意见稿》”）将境内代理人定义为“取得我国药品注册证书的境外持有人依法指定，代表其履行法律法规规定的药品上市许可持有人义务的中国境内企业法人。”并规定“境外持有人持有多个药品注册证书的，应当指定一个代理人。境外持有人应当对其持证药品上市后的生产、经营、使用全过程的安全性、有效性和质量可控性负责；代理人与境外持有人依法承担连带责任。”《境内代理人管理征求意见稿》限定了一个境外持有人仅能指定一个境内代理人，并明确了境内代理人有药品上市后质量保证、药品追溯、配合境外检查工作等义务，进一步地推动了境内代理人概念与MAH责任义务的绑定。

《境内代理人管理征求意见稿》迟迟未能出台，而本次《征求意见稿》尚未参考《境内代理人管理征求意见稿》对境内代理人直接进行定义，仅通过“应当具备相应的质量管理能力和风险控制能力，建立药品全过程质量保证体系，配备相应管理机构和专业技术人员”强调了境内代理人的药品质量控制能力和职责。此外，《征求意见稿》并未对境外持有人所对应的境内代理人的数量进行要求或限制。

1. 境内代理人的指定方式和代理责任起算时间点

关于境内代理人的指定方式和代理责任起算的时间节点，《境内代理人管理征求意见稿》规定：境内代理人的指定需要由取得我国药品注册证书的境外MAH向其代理人注册地所在的省级药监部门完成备案，代理人承担代理责任的时间节点是自授权委托书生效之日起。[11]

本次《征求意见稿》在《境内代理人管理征求意见稿》的基础上，增加了方案一，即在药品上市许可批准前，境外申请人即可指定境内代理人，境内代理人相关信息应在药品注册证书中载明。而药品上市许可批准后，境外MAH指定境内代理人应向省级药监部门登记（方案二）。方案一和方案二下，境内代理人的变更均需要向省级药监部门登记。至于前述两种境内代理人指定方案下境内代理人承担代理责任的时间节点，《征求意见稿》并没有明确。我们注意到，在指定境内代理人的行政行为层面，《境内代理人管理征求意见稿》的措辞是“备案”，而《征求意见稿》中为“登记”，则境内代理人在行政法律关系中开始承担代理责任的时间，需要看“登记”的法律效果（相应地，作为并列关系的方案一中“在药品注册证书中载明境内代理人相关信息”的行政行为，应与“登记”产生的法律效果一致），至于该等登记行为的行政法律效果是登记确认、登记公示还是仅为一种行政管理手段，需要关注两部征求意见稿最终生效版本是否统一口径。当然，从民事法律关系角度，境外申请人/MAH与境内代理人仍可在授权委托合同中明确约定委托关系生效的具体时间点。

（二）上市前指定的境内代理人与注册代理人

本次《征求意见稿》新增的药品上市许可批准前指定境内代理人方式（方案一），意味着境外主体在申请人阶段便可有对应受委托的境内代理人。就申请人阶段，《药品注册管理办法》第九条规定：“申请人应当为能够承担相应法律责任的企业或者药品研制机构等。境外申请人应当指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项。”与《药品注册管理办法》配套的《药品注册申报资料格式体例与整理规范》中也要求申报资料项目封面需要填写申请人/注册代理机构名称并盖章。那么，方案一指定的境内代理人，在注册申请环节是否即为《药品注册管理办法》中的“注册代理人”？

我们理解以上两种代理人不可混同：首先，从法规规定本身逻辑角度，《征求意见稿》规定了两种境内代理人可以于“药品上市许可批准前”，或是于“药品上市许可批准后”指定。如果在注册申请环节将《征求意见稿》项下的境内代理人理解为《药品注册管理办法》中的境内注册代理人，根据《药品注册管理办法》，境外申请人在注册申请阶段应当指定该等代理人，也就是变相要求了境外申请人在药品上市许可批准前即须指定境内代理人，那么后续发布的《境内代理人管理征求意见稿》所规定的药品注册上市后通过备案方式指定境内代理人，以及本次《征求意见稿》方案二规定的注册获批后的指定境内代理人方式均将失去意义。

其次，从两种“代理人”的法定职责角度，境内代理人承担的是MAH的义务，需要与境外申请人/MAH承担连带责任；而《药品注册管理办法》中“指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项”显然没有将申请人的责任加于注册代理人，也没有规定注册代理人应与申请人承担连带责任，同时，国家药品监督管理局药品审评中心发布的《药品注册管理办法》相关配套技术要求[12]，仅明确申请人作为申报产品的责任主体，因此，两种“代理人”的职责大小并不对等。综上所述，《征求意见稿》的境内代理人不能与《药品注册管理办法》中的“注册代理人”等同。如此，是否意味着境外申请人在注册申请阶段指定境内代理人后，仍可另行指定注册代理人，抑或通过方案一指定境内代理人后，仅能由该境内代理人办理相关药品注册事项，需要持续关注《境内代理人管理征求意见稿》最终生效版本规定和后续监管实践态度。

（三）药品上市后阶段境内代理人的职责

为进一步明确境内代理人的职责和义务，厘清境内代理人制度与药品领域其他监管规定的衔接，我们归纳了除《药品管理法》外，现行法律法规针对境内代理人在药品上市后阶段的相关职责和义务规定，具体如下：

可以看出，在现行《药品管理法》（2019年8月发布）后发布的《药品生产监督管理办法》（2020年1月发布）、《医药代表备案管理办法（试行）》（2020年9月发布）、《年度报告管理规定》（2022年4月发布）中规定承担相关职责的境内代理人，均即为MAH制度中的境内代理人，相关责任主体和职责义务较为清晰。另外，2021年5月发布的《药物警戒质量管理规范》并没有明确境外MAH境内代理人的药物警戒方面的职责，其规定MAH是药物警戒责任主体，并将药物警戒委托活动的管理义务和法律责任加于MAH本身[13]。

相较而言，在药品经营阶段、药品不良反应/不良事件监测和产品追溯召回阶段承担相关职责的“境外产品国内总代理”、“进口药品全国总代理”和承担进口药品不良反应监测、负责产品追溯召回等工作的代理人（“药物警戒代理人”），由于法规发布于《药品管理法》正式建立MAH制度之前，与该制度下的“境内代理人”的衔接存在法律和实践上的错位。对于“总代理”与境内代理人的衔接，境内代理人既已承担了药品全生命周期的义务和责任，是否能作为“总代理”直接参加医疗机构或国家集中采购，我们理解，由于目前没有生效法规明确放宽或限制境内代理人的主体资质，境内代理人在从事相关生产、经营活动时应仍需办理如药品生产许可证、药品经营许可证等资质。对于药物警戒代理人与境内代理人的衔接，我们倾向于认为如前文所述注册代理人与境内代理人的关系，究竟是境外MAH在指定境内代理人后，仍可另行指定药物警戒代理人，还是指定境内代理人后，仅能由该代理人办理药品不良反应/不良事件监测相关事项，取决于《境内代理人管理征求意见稿》最终生效版本规定和后续监管实践态度。”

三、药品上市许可的转让

《征求意见稿》第五十一条

【药品上市许可转让】 变更药品上市许可持有人，应当经国务院药品监督管理部门批准；同一品种有不同规格的，所有规格应当一次性变更为同一药品上市许可持有人。

药品上市许可持有人变更过程中，药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等同步变更的，按照国务院药品监督部门有关规定办理。

“我们的评述：

《药品管理法》规定经国家药监局批准，MAH可以转让药品上市许可。药品上市许可的转让，可能仅涉及MAH的变更，也可能在MAH变更的同时，涉及药品生产场地、处方、生产工艺、质量标准等的同步变更，《征求意见稿》要求该等变更应当按照国务院药监部门的有关规定办理，也即应当遵循《药品上市后变更管理办法》及相关指导原则的要求。

根据《药品上市后变更管理办法》及相关指导原则的规定，（1）仅变更MAH的，属于不需技术审评的审批事项，因此，申请人应提供药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等不发生变更的承诺；（2）变更MAH的同时，发生药品生产场地、生产工艺、处方等的变更，可以在MAH变更获得批准后，由变更后的MAH（受让方）按照变更技术指导原则要求开展研究后按要求申报补充申请、备案或报告。因特殊需要，拟将MAH变更与其他补充申请合并申报的，技术审评时限按照《药品注册管理办法》第96条规定执行（即审批类变更的补充申请合并申报事项，审批时限为80日，其中涉及临床试验研究数据审查、药品注册核查检验的审评时限为200日）。此外，已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，目前政策给予了过渡期（至2023年1月15日），在过渡期内，既可以按照《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》[14]（“518号文”）要求办理（即药品技术转让模式），也可以按照《药品上市后变更管理办法》第10条要求申报（即上市许可转让模式）。按照后者申报的，应以仿制药注册分类申报，但可以简化申报资料要求，相关药学、非临床研究和临床研究资料（适用时）可提交境外生产药品的原注册申报资料，符合要求的可申请成为参比制剂。

此外，《征求意见稿》要求同一品种有不同规格的，所有规格应当一次性变更为同一MAH。该要求在518号文中有相同规定，但《药品上市后变更管理办法》尚未提及，《征求意见稿》进行了补充规定。”

四、结语

MAH制度是药品领域的一项核心基本制度，也是药品监管改革的主线。随着MAH制度的确立实施，《征求意见稿》在总结已有规定和实践操作的基础上，对MAH资质、关键部门和人员要求，MAH境内代理人，上市许可转让等方面做出总结和细化规定，推动MAH制度的实施。但是，MAH制度仍有例如境内代理人的数量限制、行政法律关系中境内代理人责任起算时间点、境内代理人与注册代理人/境内总代/药物警戒代理人角色衔接和职责划分等亟待明确的事项，我们将持续关注《征求意见稿》的落地以及MAH制度配套规则的立法进展，并分享最新的监管和实务要求。