国际协调视角下我国去中心化临床试验实践（...

《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则（试行）》及相关指导原则的颁布，为我国实施去中心化临床试验（DCT）奠定了法律基础，但是由于DCT将引入诸多数字健康技术，以及传统临床试验未涉及的电子系统和流程，为监管部门的检查与核查提出了新挑战，为利益相关方的质量管理体系提出了新要求，为临床试验提出了新问题。本文通过比较美国、欧盟与我国对DCT相关的规范，并结合我国DCT实践进行分析，以期为申办者、研究机构和供应商等相关方DCT实践提供借鉴和思路。

The promulgation of the Guiding Principles for the Implementation of Patient-Centered Clinical Trial Design (Trial) and related guidelines has established a legal foundation for the implementation of decentralized clinical trial (DCT) in China. However, due to the incorporation of various digital health technology and electronic systems, which are not previously encountered in traditional clinical trials, DCT introduces new challenges for regulatory inspections, sets new quality management system requirements for stakeholders, and raises novel compliance issues in clinical trials. This article compares the regulations on DCT in the United States, the European Union, and China. Taking China's DCT practices into account, the aim is to provide valuable insights and guidance for stakeholders, including sponsors, research institutions, and suppliers, aiding them in aligning with DCT compliance.

国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“药审中心”）于2023年7月27日发布了《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则（试行）》《以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则（试行）》《以患者为中心的药物获益-风险评估技术指导原则（试行）》（以下统称“DCT指导原则”）。自药审中心于2022年8月发布DCT指导原则的征求意见稿以来，申办者、研究机构、供应商等深切感受到了药审中心对去中心化临床试验（decentralized clinical trial，DCT）开放包容和支持的态度。由于DCT引入了诸多数字健康技术（digital health technology，DHT），以及传统临床试验未涉及的电子系统和流程，为监管部门的检查与核查提出了新挑战[1]，为利益相关方的质量管理体系提出了新要求[2]，为临床试验提出了新问题[3]。例如，如何对DCT电子系统所采集的数据进行监查，远程监查系统中的数据与文件是否为源数据或源文件，如何管理研究机构外人员（如受试者居住地附近医疗机构的门诊医生）在远程访视时所采集数据的质量和一致性等。为此，本文重点介绍国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）发布的《E6（R3）：药物临床试验质量管理规范（GCP）》草案（以下简称“E6R3草案”）、欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA) 规范DCT的相关文件、美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）规范DCT的新规定等内容，并结合我国DCT实践为我国申办者、研究机构、供应商等相关方DCT实践提供借鉴与思路。

1. E6R3草案

2023年5月19日，ICH发布E6R3草案并向公众征求意见[4]。E6R3草案对远程临床试验作出了一系列原则性的规定，例如允许在适当的情况下远程获取知情同意、允许远程监查和远程稽查、允许申办者在获得伦理委员会和监管机构的同意后向试验参与者直接提供试验用药品等，这将为DCT各环节的实施提供ICH层面的法规依据。

2. EMA规范DCT的相关文件

2022年12月，EMA发布了《临床试验中去中心化元素的推荐文件》（Recommendation Paper on Decentralised Elements in Clinical Trials）[5]（以下简称“EMA DCT推荐文件”），涵盖了DCT的一般考量点、研究机构与申办者的职责、知情同意过程、试验药物递送、监查、数据采集与管理、在受试者家中开展的试验活动，这是EMA首次提出对于实施DCT的全方位建议。

2023年3月，EMA发布了最终版《临床试验中计算机系统与电子数据的指导原则》（Guideline on Computerised Systems and Electronic Data in Clinical Trials）[6]（以下简称“EMA电子数据指导原则”），从法律与技术角度全面提出了对临床试验中计算机系统（流程、培训、安全和时间戳）与电子数据（数据采集，稽查轨迹，数据的控制、复制、备份、储存和迁移等，核证副本，云服务）的指导意见。EMA电子数据指导原则构成了对EMA DCT推荐文件的有力补充，能帮助DCT参与方进一步理解和评估DCT中电子系统的验证、安全控制等功能是否可靠，以及DCT中电子数据的采集等处理流程是否合规。

3. FDA规范DCT的新规定

2023年5月，FDA发布了《对行业、研究者及其他利益相关方的药品、生物制品和医疗器械去中心化临床试验的指引（征求意见稿）》（Decentralized Clinical Trials for Drugs, Biological Products, and Devices: Draft Guidance for Industry, Investigators, and Other Stakeholders）[7]（以下简称“FDA DCT指引”）。FDA DCT指引从DCT设计、远程访视、DHT、申办者与研究者的角色和职责、知情同意与伦理委员会监督、试验产品、安全监查计划及实施DCT时使用的软件等角度提出了实施DCT的建议。

这是继2021年12月FDA发布《对行业、研究者及其他利益相关方在临床研究中远程采集数据的数字健康技术的指引（征求意见稿）》（Digital Health Technologies for Remote Data Acquisition in Clinical Investigations: Draft Guidance for Industry, Investigators, and Other Stakeholders）[8]（以下简称“FDA DHT指引”）后，FDA首次集中提出对DCT的建议。FDA DCT指引的出台是为了回应《食品和药品综合改革法案》（Food and Drug Omnibus Reform）第3606(a)条对FDA的要求，即FDA不迟于2023年12月29日发布或修改指引征求意见稿，其中应包括明确和促进去中心化临床研究的使用以支持药品和医疗器械发展的建议。

除了FDA DCT指引，FDA于2023年3月发布的《临床研究中的电子系统、电子记录和电子签名：问题与解答》（Electronic Systems, Electronic Records, and Electronic Signatures in Clinical Investigations Questions and Answers: Draft Guidance for Industry）[9]（以下简称“FDA电子系统、记录与签名指引”），可帮助相关人员了解FDA对DCT中所涉电子记录、电子系统、互联网技术服务提供商及其所提供服务、DHT和电子签名的最新观点与建议。值得注意的是，FDA DCT指引、FDA DHT指引和FDA电子系统、记录与签名指引这些FDA指引性文件在法律上并未设定具有强制执行力的责任，但此类指引都体现了FDA对相关主题最新的观点。

（一）远程访视

1. 远程访视下的安全性事件的识别与处理

远程访视时，研究者可能通过远程访视平台的视频功能与受试者交流，也可能由居住地附近医疗机构的医护人员或上门护士替代研究者对受试者进行问诊和检查检验，但这些方式都可能给研究者及时监测、评估和处理安全性事件带来障碍。《以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则（试行）》（以下简称“《实施技术指导原则》”）要求提前在试验方案中对安全性事件进行风险预估并建立远程访视下安全性事件的应急处理计划，但实践中各大研究机构推行并落实应急处理计划尚存有诸多困难。

FDA DCT指引建议，试验方案应规定如何评估和管理远程访视情形下识别不良事件，以及如何为需要紧急或当面处理的不良事件提供治疗。《实施技术指导原则》第三章第（二）节第3条“场景可选的访视”[10]同样提出了对远程条件下受试者安全性事件监测和处理的顾虑，要求建立应急处理计划，并在此前征求意见稿的基础上进一步要求在试验方案中体现安全性事件的风险预估。此外，在此前征求意见稿的基础上，《实施技术指导原则》第三章第（二）节第4条“药物直达患者”补充规定，若采用药物直达患者的方式，申办者和（或）研究者应提前制定出现安全性事件时的应对计划，保证受试者可获得恰当的医疗护理，并提前告知受试者。EMA DCT推荐文件同样建议制定应急处理计划，应对远程访视下的中断等突发事件。为了及时识别并评估不良事件，该文件进一步建议基于电子系统所采集数据的重要性、与受试者健康的关联性等因素审慎确认数据审核频率，并建议在电子系统中设置通知和警告的功能，允许研究者和受试者及时对可能构成不良事件的信息作出妥善应对，笔者认为这些建议可供我国DCT实践参考。

建立应急处理计划能加强对受试者权益的保障、提高研究机构在远程访视下对受试者的管理能力，并强化申办方对DCT的风险控制和管理。在我国DCT实践中，应急处理计划可包括远程访视下安全性事件的监测、处理和记录。安全性事件的监测可通过至少以下3种方式进行：①研究者或临床协调员（clinical research coordinator，CRC）与患者通过远程访视平台实时沟通；②研究者对受试者在居住地附近医疗机构或上门护士取得的检查检验报告进行及时审核，确认是否可能构成不良事件；③部分采用电子化患者报告结局（electronic patient reported outcome，ePRO）的项目可委托呼叫中心每日提醒受试者及时填报ePRO，并提供全天候（7天×24小时）服务及时解答受试者就填报ePRO遇到的问题，受试者可向呼叫中心反馈任何可能构成安全性事件的信息。安全性事件的处理可包括研究者对受试者或其主治医生的指导、受试者在研究机构救治以及受试者在居住地附近医疗机构救治时研究者应当采取的协助。安全性事件的记录可包括研究者在研究机构相关信息系统和远程访视平台中记录安全性事件的义务。

应急处理计划中应界定研究机构和申办者各自的义务和职责。在试验启动前，由申办者对研究机构进行应急处理计划宣导和培训，通过建立培训后的考核机制检测培训效果，记录研究机构的反馈（如落实应急处理计划的难点），并完善相应的应急处理计划内容，若采用药物直达患者的方式则提前告知受试者出现安全性事件时的应对计划，初步解决应急处理计划的落地问题。

2. 远程访视下对研究机构外人员的管理

远程访视情形下，一般会需要由研究机构外的人员（如受试者居住地附近医疗机构的医护人员和上门访视的护士，以下统称“院外人员”）对受试者进行问诊、检查检验和其他访视活动，而研究者需要对上述活动所产生的试验数据的准确性、完整性和可靠性负责。《药物临床试验质量管理规范》第十六条第（六）项[11]规定，研究机构授权第三方承担临床试验相关的职责和功能，应当确保其具备相应资质，建立完整的程序以确保其执行临床试验相关职责和功能，产生可靠的数据。因此，作为研究机构的法定义务，如何管理院外人员是决定远程访视时所产生数据质量的重要因素。

院外人员的管理可分为事前管理和事后管理，本文对FDA DCT指引与《实施技术指导原则》中的有关建议进行了总结，见表1。

表1 有关对院外人员的事前管理和事后管理的规定

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就事后管理而言，我国DCT指导原则暂未有类似规定，而FDA DCT指引中的相关建议可为我国DCT实践提供参考，以加强对远程访视下所产生数据的溯源和管理。具体而言，笔者建议研究者在收到居住地附近医疗机构、上门护士或中心实验室出具的检查检验报告后，可根据报告内容和受试者在居住地附近医疗机构的病历记录（如适用）在访视记录中登记以下信息：①报告出具机构的名称；②上门护士姓名与隶属机构（如适用）；③居住地附近医疗机构的门诊医生和（或）检查医生（如适用）；④检查日期、报告日期、检查检验项目和检查检验仪器型号。

就事前管理而言，FDA DCT指引与DCT指导原则的要求类似。值得注意的是，《实施技术指导原则》在此前征求意见稿的基础上删除了居住地附近医疗机构的操作人员应由研究者授权并接受培训的规定，适当放宽对于院外人员管理的要求。《药物临床试验质量管理规范》第十六条第（六）项规定，研究者和临床试验机构授权院外人员承担临床试验相关的职责和功能的，应当建立完整的程序。结合《实施技术指导原则》和《药物临床试验质量管理规范》的规定，笔者建议研究机构应设计完整的院外人员管理程序，落实对院外人员的确定、资质评估和持续管理流程。在我国DCT实践中，落实研究者对院外人员的资质评估尚存在困难。例如，研究者难以提前确定将为受试者提供检查检验服务的居住地附近医疗机构的医护人员，即使能确定院外人员的身份，要求其配合资质评估也存在难度。为此，笔者建议可通过以下程序解决上述困难：首先，研究者可要求受试者在试验启动前提前申报其将前往的居住地附近医疗机构；其次，在前往该医疗机构进行首次访视前，研究团队与该机构的机构办公室取得联系，为受试者确定后续负责对其进行远程访视的医护人员；最后，由研究者对远程访视的医护人员进行资质评估，通过资质评估后可对远程访视的医护人员进行授权。

除了上述事前和事后管理措施，EMA DCT推荐文件还建议研究机构在DCT设计阶段就介入，便于研究机构能尽早评估申办者选择的院外人员是否能胜任研究机构拟授权其完成的工作。

3. 远程访视下研究机构外产生的检查检验数据如何流转

远程访视情形下，可能涉及居住地附近医疗机构或上门护士对受试者进行检查检验，所产生的数据通常需要录入电子病例报告表（electronic case report form，eCRF）。《药物临床试验质量管理规范》第二十五条第（二）项规定，研究者应当确保病例报告表中的数据准确，病例报告表中数据应当与源文件一致。研究者如何取得相关检查检验报告的源文件并将数据录入eCRF，是远程访视特有的问题。

FDA DCT指引建议，受试者居住地附近医疗机构的HCP可通过以下2种方式提交远程访视下产生的试验相关数据：①若当地HCP可访问eCRF，则其可直接将相关数据输入eCRF；②当地HCP可使用安全传输的方法向研究者上传相关文件或表格，由研究团队负责将该等数据输入eCRF。目前，我国暂未对远程访视下检查检验数据如何流转进行规定。

笔者认为，FDA DCT指引中的相关建议不适用于现阶段我国DCT实践。一方面，如前文所述，提前确定院外人员身份并对其进行授权存在难度，如果能对院外人员进行授权，那么研究者可考虑授权院外人员使用eCRF录入相关检查检验数据，由院外人员直接对其所输入eCRF的数据负责，但是对院外人员进行eCRF的使用和培训也将耗费大量精力和物力。另一方面，研究者难以直接联系院外人员获取检查检验报告。实践中，研究者一般要求受试者在取得检查检验报告后立刻通过经验证的远程访视平台向研究者提供检查检验报告的扫描件，并以邮寄的方式将报告原件寄给研究者核实，或在下一次现场访视时携带报告原件递交研究者核实，而非由院外人员负责提供。

4. 远程访视下如何确保不同医疗机构检查检验数据的一致性

远程访视情形下，由于各受试者前往不同的居住地附近医疗机构就诊，或者由不同的上门护士前往受试者家中进行检查检验，不同医疗机构的检查检验方法、仪器、精确度可能存在差异。《药物临床试验质量管理规范》第二十五条第（一）项和第（三）项规定，研究者应当监督试验现场的数据采集，确保所有临床试验数据都是准确的，并且源数据应当具有一致性。如何确保不同医疗机构检查检验数据的质量和一致性，是远程访视特有的难点。

FDA DCT指引提出应当关注不同HCP开展试验相关活动所采用方法的差异，并应采取与数据重要性和相关活动复杂性相适应的质量控制措施（如定期审核当地HCP输入的数据），以减少差异、评估相关活动的一致性和完整性。《实施技术指导原则》第三章第（二）节第3条同样强调了需特别关注来自不同医疗机构的数据质量和一致性，并建议结合数据的重要性、风险、精确度要求（例如是否为关键数据、要求精确度高）、获得数据所需临床操作的复杂程度等，结合试验方案及研究者和申办者的评估意见确认是否接受非本研究中心数据。《实施技术指导原则》与FDA DCT指引都关注了数据质量和结果的一致性，但FDA DCT指引侧重于事后的质量控制措施（如定期审核当地HCP输入的数据），而《实施技术指导原则》侧重于事前的措施，例如要求申办者应在试验方案中明确针对来自不同医疗机构的数据的筛选和评估标准。

FDA DCT指引建议通过定期审核当地HCP输入的数据以管控数据的质量和一致性，但笔者认为，该措施的效果比较有限，可能仅能及时发现有明显偏差的数据。对于我国DCT实践，笔者建议从医学与合规管理的角度设计数据筛选和评估标准。从医学的角度可以结合相关数据协同判断和排除明显不合理的数据，从合规管理的角度可考虑选择以下2种质量控制措施：①对居住地附近医疗机构进行资质评估。采取该项措施具有诸多前提，首先需要受试者提前申报其将前往的医疗机构；其次需要研究机构的机构办公室协调确定后续为受试者问诊和提供检查检验服务的固定医护人员与仪器；最后是根据试验方案的要求对相关医护人员和仪器进行资质评估。其中第二项前提条件在现阶段实践中较难落实，可考虑从法规或行业共识层面提升医疗机构对临床试验远程访视及研究者资质评估活动的配合度。②根据检查检验数据的重要性、风险、精确度要求和获得数据所需临床操作的复杂程度等，鼓励受试者前往居住地附近某一级别以上的医疗机构，例如二级以上医院。该项措施较容易落实，但居住在偏远地区的受试者附近可能没有满足条件的医疗机构，此类受试者可能因此无法适用远程访视，尤其是以检查检验数据作为试验报告结局的DCT。

我们将在本文的下篇继续围绕知情同意、远程监查、电子签名、招募等DCT实施环节，探讨国际协调视角下我国去中心化临床试验实践要点，并给出相关思考。